Immagine tramite Verve Theraputics
Gli scienziati stanno riscrivendo il codice della vita con una nuova tecnologia che promette di curare le malattie ereditarie correggendo con precisione errori di battitura genetici. Conosciuta come base editing, la tecnologia consente ai ricercatori di scegliere una singola lettera tra i tre miliardi che compongono il genoma umano, cancellarla e scrivere una nuova lettera al suo posto.
L'editing di base è una versione aggiornata dello strumento di editing genetico CRISPR, che ha rivoluzionato la ricerca nel campo delle scienze della vita e sta facendo passi da gigante nel trattamento delle malattie genetiche del sangue e del fegato. Ma alcuni scienziati pensano che l'editing di base, a volte indicato come CRISPR 2.0, potrebbe essere più sicuro e preciso dell'originale. E questa estate, la tecnologia del sequel viene utilizzata per la prima volta nei pazienti.
Martedì, l'azienda biotecnologica di Boston Verve Therapeutics ha annunciato di aver modificato il DNA di una persona con una condizione genetica che causa il colesterolo alto e la predispone a malattie cardiache. L'editor di base è progettato per modificare un gene nel fegato, ridurre l'accumulo di colesterolo e, si spera, ridurre il rischio di attacchi di cuore.
Sekar Kathiresan, amministratore delegato e cofondatore di Verve, paragona l'approccio alla "chirurgia senza bisturi". Sebbene lo studio si concentri su persone con la condizione genetica di ipercolesterolemia familiare, Kathiresan spera che la terapia one-and-done un giorno possa essere utilizzata in modo più ampio, per ridurre permanentemente il rischio di malattie cardiache in milioni di persone con colesterolo alto. "Stiamo cercando di riscrivere completamente il modo in cui viene curata questa malattia", ha detto.
L'editing di base si sta facendo strada anche negli studi per altre condizioni. All'inizio di quest'anno, i ricercatori dell'University College di Londra in silenzio ha iniziato una sperimentazione clinica utilizzando editor di base per progettare terapie con cellule immunitarie per la leucemia: probabilmente i primi editor di base dei tempi sono stati utilizzati come parte di qualsiasi medicina sperimentale. E la società di Cambridge Beam Therapeutics prevede di utilizzare i redattori di base per curare le persone con malattie genetiche del sangue in una sperimentazione che verrà lanciata entro la fine dell'anno. L'azienda ha anche programmi in fase iniziale per cancro, malattie del fegato, disturbi immunitari e perdita della vista.
Il potente strumento che potrebbe rendere possibili tutti questi trattamenti è stato inizialmente concepito di David Liu al Broad Institute del MIT e di Harvard nel 2013, quando si rese conto che CRISPR non era una panacea. CRISPR agisce come un paio di forbici molecolari che tagliano sequenze specifiche di DNA. Sebbene sia utile per disattivare i geni problematici, non aiuta a risolverli.
"Abbiamo davvero bisogno di modi per correggere i geni, non solo per distruggerli", ha affermato Liu. "Ed è qui che entra in gioco l'editing di base."
Gli editor di base di Liu sono versioni modificate di CRISPR che agiscono come gomme e matite molecolari, scambiando una delle quattro basi, o lettere, del DNA con un'altra. Una versione, sviluppata dal suo ricercatore post-dottorato Alexis Komor nel 2016, converte una C in una T. Un secondo editor di base, sviluppato dalla sua studentessa Nicole Gaudelli nel 2017, trasforma una A in una G.
Questi due redattori di base potrebbero correggere circa il 60 percento di tutti gli errori di battitura di una singola lettera che causano malattie genetiche rare, ma non è quello che gli scienziati stanno facendo per primi. I tre studi clinici della tecnologia a partire da quest'anno utilizzeranno editor di base per creare intenzionalmente errori di battitura.
Il potenziale potere di tale strategia è chiaro nella sperimentazione clinica di Verve. Gli scienziati hanno scoperto più geni che aumentano il colesterolo e aumentano il rischio di attacchi di cuore. Le persone con mutazioni genetiche in uno di questi geni, chiamato PCSK9, hanno livelli estremamente bassi di colesterolo LDL - spesso chiamato "colesterolo cattivo" - e sono "notevolmente protetti contro l'infarto", ha detto Kathiresan. "La nostra idea era di sviluppare una medicina per l'editing genetico che imitasse la situazione naturale".
Verve utilizza editor di base per introdurre una mutazione nel gene PCSK9 di pazienti con ipercolesterolemia familiare. I risultati nelle scimmie sono stati notevoli, abbassando i livelli di colesterolo LDL di circa il 70% dopo due settimane. I livelli sono rimasti bassi per almeno due anni, ha detto Kathiresan.
"Questo sembra un effetto più grande di quanto avrei previsto", ha affermato la dott.ssa Sarah de Ferranti, capo della cardiologia ambulatoriale al Boston Children's Hospital. "Anche se fosse efficace la metà, penso comunque che sarebbe un enorme punto di svolta".
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